Есть сведения, что какое-то время Останкиным владел немец Орн. В 1584 году оно уже принадлежало дьяку Василию Щелкалову — хранителю государственной печати, с именем которого связаны первые сооружения в Останкинской вотчине: при Щелкалове здесь были построены боярский двор и деревянная Троицкая церковь, выкопан пруд и посажены дубовые и кедровые рощи.

В 1601 году Останкино было отдано князю И. Б. Черкасскому. Во владении князей Черкасских вотчина оставалась на протяжении более ста двадцати лет. В 1666 году здесь уже насчитывалось 55 дворов с 300 жителями.

В 1677 году владелец Останкина князь М. Я. Черкасский начал строительство каменной пятиглавой Троицкой церкви взамен обветшавшей деревянной. Строительство велось пять лет, с 1678 по 1687 год. В литературе утвердилось мнение, что автором проекта останкинской церкви был крепостной зодчий П. Потехин, но в последнее время высказываются предположения о том, что мастер, строивший церковь, был скорее всего выходцем из западных земель. Новая церковь была освящена 3 июня 1692 года. Впоследствии она неоднократно реставрировалась, существующая колокольня построена уже в 1870-е годы. Иконостас относится к XVIII веку, но иконы в нем современны самому храму.

С 1730-х годов в Останкине жил на покое и умер в 1742 году старый князь А. М. Черкасский, сподвижник Петра I, тобольский губернатор, а затем кабинет-министр императрицы Анны Иоанновны. В 1743 году его дочь, княжна В. А. Черкасская, последняя из рода Черкасских, вышла замуж за графа Петра Борисовича Шереметева, сына знаменитого петровского сподвижника, фельдмаршала Б. П. Шереметева. Самая богатая невеста России и один из самых богатых женихов положили начало одному из самых крупных состояний, сохранившемуся до 1917 года. У нас в России в разных местностях часто рассказывают всякие небылицы про баснословные «клады графов Шереметевых» — про золотую карету, якобы закопанную где-то в овраге, про лодку, наполненную золотом и затопленную в Оке... Что ж, народный фольклор питается от вполне реальных корней, и по этим рассказам можно судить о том, насколько богатство Шереметевых-Черкасских потрясало современников.

С 1743 по 1917 год Останкино находилось во владении рода Шереметевых. При П. Б. Шереметеве ему отводилась второстепенная роль, так как сам Петр Борисович предпочитал жить в Кускове. Приезжая в Останкино, он останавливался в старом деревянном господском доме, построенном еще при Черкасских.
Расцвет Останкина связан с именем его сына — Николая Петровича Шереметева. При нем здесь был создан один из самых великолепных и знаменитых усадебных ансамблей России.

Н. П. Шереметев долгое время был за границей — учился в Лейденском университете, а затем в течение четырех лет путешествовал по Европе, знакомясь с искусством и архитектурой европейских стран. Вернувшись в Россию, он задумал построить «дворец искусств», в котором были бы и театр, и картинная галерея, и библиотека. Первоначально Шереметев хотел построить такой дворец в Москве, но в итоге он остановился на Останкине. В январе 1792 года по проекту Франческо Кампорези здесь началось строительство деревянного здания театра. Впоследствии проект останкинского ансамбля неоднократно переделывался и дополнялся. В работе над ним принимали участие известные архитекторы Ф. Кампорези, И. Е. Старов, В. Бренна. Строительство велось под наблюдением крепостных архитекторов А. Ф. Миронова и П. И. Дикушина. С марта 1793 года общее руководство работами было возложено на другого крепостного архитектора Шереметевых, Павла Аргунова. Он же занимался расширением и оформлением останкинского дворца.

Созданные Аргуновым великолепные дворцовые интерьеры считаются одними из лучших в России. «По фантастичности своей он напоминал одну из арабских ночей, — писал об Останкинском дворце английский путешественник, — В отношении блеска и великолепия он превзошел все, что только может дать самое богатое воображение человека или что только могла нарисовать самая смелая фантазия художника». Над созданием и украшением останкинского дворца трудились, помимо названных, крепостные мастера Федор Бизяев, Федор Халдин, Семен Калинин, Кондратий Фунтусов, Николай Шемай. С Останкиным связано творчество целой семьи шереметевских крепостных художников — Ивана, Павла и Николая Аргуновых.

Ни в одной из «подмосковных» усадеб не работало такого количества крепостных мастеров, причем очень высокого класса, так что в том, что созданный здесь после 1917 года музей назывался Музеем творчества крепостных, есть большая доля справедливости.

Останкино иногда называют музеем деревянной резьбы. Узорчатая резьба покрывала двери, карнизы, наличники и прочие деревянные детали убранства. Нигде — ни в России, ни за границей — не встречается подобного убранства дома. Золоченые венки и гирлянды, исполненные «под бронзу», цветы, фигуры сфинксов, тончайший орнамент — нет, по словам П. Вейнера, той трудности, перед которой остановился бы останкинский резчик. Искусство крепостных мастеров изумляет, еще современники были поражены их мастерством. «Бельэтаж в Останкине весь деревянный, но с таким искусством отделанный и украшенный, что никогда нельзя было бы и подумать, что он был сделан из дерева, — писал польский король Станислав Август Понятовский. — Из тех нескольких сот мастеровых и художников, которые там работали, можно было насчитать не более четырех-пяти иностранцев, а остальные были не только чисто русские, но почти все люди самого графа Шереметева; если бы факт этого не был констатирован, трудно было бы этому поверить, до такой степени исполнение всей работы отличалось изяществом...»

Празднества по случаю окончания строительства состоялись в июле 1795 года. «Украсив село мое Останкино и представив оное зрителям в виде очаровательном, думал я, что, совершив величайшее, достойное удивления и приятное с восхищением публикою дело, в коем видны мое знание и вкус, буду всегда наслаждаться покойно своим произведением», — писал Н. П. Шереметев. В честь этого события на сцене останкинского театра была поставлена драма «Зельмира и Смелой, или Взятие Измаила», на которую были приглашены участники русско-турецкой войны и взятия Измаила.

Театр составил славу Останкина. К этому виду искусства Н. П. Шереметев питал особую страсть. Обширное здание театра со зрительным залом, сценой, парадными и подсобными помещениями соединяется галереями с двумя павильонами — Итальянским и Египетским. На сцене останкинского театра игрались музыкальные пьесы итальянских, французских и русских авторов. Труппа включала в себя более трехсот крепостных актеров, собранных и обученных под личным руководством Н. П. Шереметева. Костяк ее составили актеры, перевезенные в Останкино из другой шереметевской вотчины, Кускова.

Высокие гости, приезжавшие в Останкино, были в восторге от театральных впечатлений. Польский король Станислав Август Понятовский, побывавший в Останкине, так писал об этом: «При поднятии занавеса зрители увидели «Самнитские браки», которые шли на русском языке, музыка Гретри... Участвующих было более трехсот человек — все домашние люди самого графа Шереметева. Жесты, декламации были скопированы с французских актеров, костюмы, превосходно обдуманные, отличались большим богатством, особенно у актрис. Они были залиты изумительными по пышности бриллиантами, принадлежащими графу Шереметеву, ценностью не менее ста тысяч рублей».

Останкино славилось своим знаменитым роговым оркестром. Его звуки напоминали звуки огромного органа — каждый из музыкантом мог выдувать на своем роге только одну ноту, но, собранные вместе, они составляли удивительный по цельности и гармоничности ансамбль.

Прием гостей Н. П. Шереметев всегда обставлял с необыкновенной помпой. Графа Потоцкого, приехавшего в Останкино летом 1795 года, оглушила пальба из пушек и роговая музыка. Вечером, когда граф возвращался в Москву, вся дорога от Останкина до Москвы была освещена факелами и горящими бочками со смолой и салом.

Останкинский парк, по описанию графа С. Д. Шереметева — «таинственный сад, разбитый во вкусе лучших времен процветания искусственных садов» — тянулся вдоль речки Каменки и включал в себя семь копаных прудов. Начало парку было положено еще в XVI веке, при Щелкалове, в память о котором в парке можно было видеть рощи вековых дубов и кедров. При Шереметеве разбивкой парка занимались работавший в Кускове Ракк и сменивший его в 1797 году англичанин Р. Маннерс.

Огромный парк в Останкине, как водится, состоял из двух частей — регулярной, «французской», и пейзажной, «английской». Регулярными были только прилагающие к главному дому аллеи парка. Здесь стояли мраморные статуи и вазы, подстриженные липы образовывали «зеленый зал» и «зеленую гостиную». Регулярный парк плавно переходил в пейзажный. Извилистые дорожки в тени густой листвы выводили к многочисленным павильонам и беседкам, к вековому дубу, по преданию, посаженному Петром I, и к каскаду из семи прудов, устроенных на запруженной речке Каменке. Эти пруды служили в том числе и для развлечения гостей Останкина, «которых катали на маленьких лодках привычные гребцы вдоль иллюминованных берегов, — писал в 1910 году в журнале «Старые годы» П. Вейнер. — Оркестр звучал на берегу, разноцветные огни перемигивались в воде; сбегавшемуся народу праздник казался волшебством...»

Некогда между Останкиным и Москвой тянулся огромный лес, «отростком» которого являлась известная Марьина роща. По ночам проложенную через лес дорогу охраняли конные графские егеря. В апреле 1797 года в Останкино приехал Павел I. Здесь его ждал сюрприз: когда император подъехал к густой роще, окружавшей усадьбу, все деревья вдруг упали, как по команде, и взору Павла I неожиданно открылась великолепная панорама дворцового ансамбля. Оказывается, по распоряжению Н. П. Шереметева все деревья были заранее подпилены, и у каждого стоял наготове человек. По команде все мужики разом свалили деревья. Говорят, императору эта неожиданная сцена очень понравилась. О торжественной встрече Павла в Останкине потом еще долго вспоминали в Москве.

В этом же году в Останкине состоялся прием по случаю приезда польского короля Станислава Понятовского. В этот день в усадьбу Шереметевых были приглашены 358 «российских господ и иностранных министров». Король пыл потрясен роскошью Останкина и затем подробно описал обстоятельства этого визита в своем дневнике.

Осенью 1801 года в Останкине побывал Александр I, по случаю приезда которого здесь был устроен еще один грандиозный праздник — гремела музыка, звучали кантаты, сияли огни иллюминации. Встречая молодого императора, хозяин Останкина втайне лелеял надежду, что, наконец, сбудется его давняя мечта — граф Шереметев собирался легализовать свой брак с собственной крепостной, актрисой Останкинского театра Прасковьей Ковалевой, или, как ее для благозвучности переименовали в театре, Жемчуговой. Тайно обвенчанные в ноябре 1800 года, супруги уже ждали ребенка. Чаемое сбылось: бывшая крепостная стала графиней Шереметевой. Но счастье было недолгим — в феврале 1803 года она умерла. Памятником ей стал Странноприимный дом в Москве (ныне больница им. Склифосовского), построенный по ее желанию графом Н. П. Шереметевым.

В 1818 году оправившееся от французского разорения Останкино снова встречало императора Александра, посетившего Москву в сопровождении семьи и гостя — короля Пруссии. Самого Н. П. Шереметева тогда уже не было в живых, и высоких гостей принимали опекуны юного владельца усадьбы, графа Д. Н. Шереметева. В честь приезда императорской семьи в останкинском театре был представлен «русский национальный дивертисмент... с цыганскими вакхическими песнями», которые исполняли «лучшие дансеры и дансерки театра, также певцы и певицы».