ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

До тех пор пока вспышки лихорадки Эбола были спорадическими и не имели масштабного характера, у эпидемиологов не было возможности тестировать экспериментальные вакцины или лекарственные средства.
Эпидемия в Западной Африке — крупнейшая из известных до сих пор — в корне изменила ситуацию, и теперь иммунологи прилагают беспрецедентные усилия к тому, чтобы обезвредить безжалостного убийцу. Так, они уже проводят испытания экспериментальных вакцин и даже применяют их на практике в надежде спасти как можно больше жизней.
Во время эпидемии было решено использовать несколько экспериментальных лекарственных средств и вакцин.

 

 

Биологи часто говорят о своеобразном соревновании между вирусом Эбола и организмом инфицированного человека. Последний выиграет гонку только в том случае, если его иммунная система обезвредит вирус до того, как он выведет из строя важнейшие системы и органы. Отдельно взятая популяция победит, если сумеет немедленно изолировать первых зараженных. Человечество в целом одержит верх, если будут разработаны эффективные способы лечения больных и созданы вакцины, прежде чем вирус обоснуется в городах по всему земному шару.
 
Многие годы вирус Эбола оставался в тени: вспышки инфекции охватывали небольшое число людей (обычно менее 100) и длились недолго (менее пяти месяцев). При таких масштабах и за столь короткое время биологи не могли провести тестирование возможных способов противодействия инфекции. К тому времени, когда они были готовы к клиническим испытаниям на месте, вспышка затухала. Фармацевтические компании и исследовательские группы не считали нужным тратить деньги на поиски способов борьбы с заболеванием, которое, несмотря на угрожающую летальность, за 40 лет унесло жизни «всего» 1,6 тыс. человек. В то же время в одном только 2013 г. жертвами малярии, туберкулеза и СПИДа стали более 3 млн человек.

 

 

 

Такой основанный на холодном расчете подход показал свою несостоятельность, когда в Западной Африке произошла невиданная по масштабу вспышка геморрагической лихорадки Эбола. К середине января 2014 г. в Сьерра-Леоне, Либерии и Гвинее были больны 21 тыс. человек и еще более 8,5 тыс. скорее всего умерли от этой инфекции. Авторитетные эксперты в области здравоохранения, осознавшие, что дальнейшее бездействие может привести к распространению вируса далеко за пределы эндемичной зоны, выступили с обращением к медицинскому сообществу и политикам, убедительно прося принять все меры к выявлению и изоляции носителей вируса и больных, создать специализированные центры неотложной помощи и команды по захоронению умерших.

Впервые эпидемиологи получили возможность проводить масштабные клинические испытания, чтобы найти оптимальные способы лечения из всех существующих, хотя надеяться на полный успех не приходилось в отсутствие вакцин и новых препаратов. Медицинское сообщество впервые пришло к согласию, что перед лицом такой серьезной угрозы следует прибегнуть к некоторым экспериментальным лекарственным средствам. Это могло оказать неоценимую услугу при последующих— весьма вероятных— вспышках инфекции, а если получится достичь желаемого результата прямо сейчас, то можно быть уверенными, что вирусу не удастся одержать верх, если он снова атакует человечество.

 

Коварный убийца

 

Может показаться невероятным, что после вирусного цунами, бушевавшего более 15 месяцев, многое о вирусе Эбола остается неизвестным: где находится резервуар инфекции, при каких обстоятельствах вирус атакует человека и почему многие избегают заражения. (Во время этой вспышки каждый инфицированный передавал вирус одному-двум индивидам, в то время как от больного корью заражаются обычно 18 человек.)
Вирус Эбола не относится к числу высококонтагиозных, однако по своей агрессивности не имеет равных. К концу 2014 г. 70% инфицированных жителей Западной Африки не смогли противостоять вирусу и заболели в первые несколько дней после заражения — вопреки представлениям экспертов о ходе инфекционного процесса.

То, насколько быстро вирус одерживает верх над организмом человека, зависит по крайней мере от двух факторов: числа вирусных частиц,  проникших внутрь тела, и скорости их попадания в ткани и жидкости. Как только первые несколько вирусных частиц преодолевают межвидовой барьер — в основном между человеком и крыланом, одним из ближайших родственников летучих мышей, — дальнейшее их распространение в организме инфицированного происходит очень быстро. Многие заражаются во время ритуальной процедуры подготовки к погребению близких родственников, уходе за больными, которые страдают диареей и неукротимой рвотой. Через грязные руки вирус попадает в нос, рот, глаза. А если сразу много частиц проникают в кровоток при инъекции, то, по словам Томаса Гейсберта (Thomas Geisbert), микробиолога Медицинского центра при Университете штата Техас в Галвестоне, «ничто вас не спасет, вы обречены».

Узнать о путях распространения вируса в организме можно по результатам вскрытия умершего, но мало кто из жертв вируса Эбола подвергался этой процедуре по причине высокого риска заражения при манипуляциях с трупом. За всю почти 40-летнюю историю этого заболевания было всего 29 случаев вскрытия или посмертного анализа образцов тканей.

Тем не менее исследования на животных и немногочисленные патологоанатомические данные говорят о том, что вирус Эбола поражает в первую очередь иммунную систему. Как и другие вирусы, он использует механизмы пораженной клетки для своего воспроизведения. Среди его основных мишеней— дендритные клетки, которые «патрулируют» все органы и ткани в поисках чужеродных агентов, и макрофаги, разрушающие поврежденные (в том числе инфицированные) клетки. Однако вирус Эбола вовсе не стремится избежать встречи с этими компонентами иммунной системы. Он проникает в них и использует в своих целях. Это приводит к двум последствиям: во-первых, вирус выводит из строя клетки, в норме запускающие иммунный ответ, во-вторых, использует их в качестве транспортного средства, с помощью которого проникает в лимфатические узлы, печень, селезенку и другие органы.

Если такие «партизанские» действия не дают желаемых результатов, вирус прибегает к другой уловке, позволяющей ослабить иммунный ответ: он использует приманку, отвлекающую иммунную  систему  от выполнения  ее прямой функции, заставляя инфицированную клетку вырабатывать и высвобождать в кровоток в больших количествах вещество под названием растворимые гликопротеиды (рГП). Они очень похожи на те гликопротеиды (ГП), которые располагаются на поверхности вирусных частиц и на которые нацелены специфические  компоненты иммунной системы. Теперь последние связываются не только с ними, но и с рГП, отвлекая защитные силы организма на борьбу с пустышкой.

 

Новые лекарственные средства

 

В ходе последней вспышки лихорадки Эбола врачи приобрели некоторый практический опыт борьбы с вирусом. Давно известно, что, хотя и с определенной задержкой, иммунная система включает все свои рычаги и может одолеть вирус, если у нее будет достаточно времени. Как показывает опыт, время можно выиграть, если при первых же симптомах инфекции вводить больному внутривенно соответствующие жидкости. Так, ВОЗ одобрила внутривенное введение некоторым пациентам крови выздоровевших, которая по определению содержит антитела к вирусу, хотя никто не знает, заработает ли такая методика.
Рискованное решение поддержать применение терапии, не прошедшей стандартной проверки, иллюстрирует всю катастрофичность ситуации в Западной Африке. Но, помимо всего прочего, это решение имело и теоретическое значение. Сыворотку крови выздоровевших больных с успехом использовали в 1920-1930-х гг. при вспышках полиомиелита и во время пандемии гриппа в 1918 г. А сегодня Фонд Билла и Мелинды Гейтс начал финансирование клинических испытаний сыворотки крови переболевших лихорадкой Эбола людей в Гвинее.

Конечно, в наши дни благодаря успехам биотехнологии необходимые антитела можно получать в лаборатории, и это уже делается. Один из примеров — препарат под названием ZMapp, состоящий из трех моноклональных антител, специфичных в отношении антигенов вируса лихорадки Эбола. ZMapp приобрел необычайную популярность прошлым летом, после того как его впервые апробировал на себе Кент Брантли (Kent Brantly), американский врач-миссионер, заразившийся вирусом Эбола в Либерии. Перед первой трансфузией он находился в тяжелом состоянии, но быстро пошел на поправку и уже на следующий день смог принять душ. Препарата, имевшегося в его распоряжении, хватило менее чем на дюжину курсов (один курс состоит из трех трансфузий), и через неделю-другую эти скудные запасы закончились.

ZMapp находился на ранних стадиях разработки — проводились опыты только на животных, — и к моменту начала эпидемии в Западной Африке о коммерческом его производстве речи не шло. С тех пор работа значительно продвинулась, и есть надежда, что уже во втором квартале 2015 г. удастся организовать клинические испытания. Но даже если эффективность ZMapp будет доказана, вряд ли его хватит на всех, кто будет в нем нуждаться в ближайшем будущем.

 

Иммунологи из Национальной микробиологической лаборатории в Канаде и Национального института аллергологии и инфекционных заболеваний в США (МАЮ) создали коктейль из антител и продали лицензию на его производство фирме Марр Biopharmaceutical, которая в свою очередь заключила контракт с компанией Kentucky BioProcessing на получение антител с помощью генетически модифицированных растений табака. Последняя может производить антитела в количестве, достаточном для проведения 17-25 курсов, за один прием: 12 недель уходит на выращивание табака и еще две — на получение продукта.
Предпринимаются попытки существенно повысить эффективность второго этапа. Правительство США после консультаций с экспертами по оказанию неотложной помощи рассматривает возможность создания производства, при котором выход ZMapp был бы в четыре-пять раз выше, чем сейчас. Параллельно проводятся опыты на приматах (исключая человека) с тем, чтобы выяснить, можно ли уменьшить объем вводимого раствора или число инфузий без ущерба для эффективности терапии.

 

Вакцина или жизнь!

 

На осознание истинных масштабов распространенности вируса Эбола ушло так много времени, что сегодня эпидемия предстает в виде огромного числа микровспышек с разными эпидемиологическими характеристиками. Работники здравоохранения, военнослужащие, местные власти предпринимают героические усилия, чтобы спасти как можно больше жизней и сдержать расползание инфекции. Ведь чем дольше продлится эпидемия, тем выше вероятность распространения вируса на другие регионы Западной Африки. Кроме того, парализующее действие эпидемии на систему здравоохранения пораженных им стран может создать условия для вспышек других инфекционных заболеваний — кори и даже полиомиелита.

Противостоять подобным угрозам могут только разработка, тестирование и распространение эффективной вакцины — что невозможно было сделать во время предыдущих непродолжительных и маломасштабных вспышек. По мере взрывообразного увеличения числа заболевших в конце прошлого лета в Гвинее, Либерии и Сьерра-Леоне становилось все более очевидно, что единственный способ предотвратить подобную катастрофу в будущем — создать мощную вакцину.

В конце 2014 г. на нескольких сотнях волонтеров из США, Канады, стран Европы и различных не затронутых эпидемией регионов Африки были проведены испытания на безопасность двух экспериментальных вакцин — сАdЗ-ЕВО и rVSV-ZEBOV. Более масштабные испытания с участием тысяч людей планируется провести в Либерии, Сьерра-Леоне, а затем в Гвинее.

Случай беспрецедентный: работа, обычно занимающая от пяти до десяти лет (тестирование и массовое производство вакцины), должна быть выполнена менее чем за год. И здесь вновь встает вопрос: теперь, когда вспышка пошла на убыль, найдется ли достаточное количество людей — участников испытаний, чтобы можно было не сомневаться в эффективности потенциальных вакцин?

Никто не желает возврата эпидемии. Но реальность такова, что ответить на этот вопрос можно лишь в том случае, если экспериментальный препарат будет работать на месте. Если число заболевших будет уменьшаться медленно, то клинические испытания в Либерии с участием 27 тыс. человек следует сделать более масштабными, увеличив финансирование. Но тогда и результата придется ждать дольше.
Организаторы испытания намереваются пойти другим путем. Об этом заявил Чарлз Линк — младший (Charles Link, Jr.), президент NewLink Genetics, базирующейся в Айове биотехнологической компании, которая разработала вакцину rVSV-ZEBOV в сотрудничестве с фармацевтическим гигантом Merck. Планируется сосредоточиться на тех регионах Либерии, где заболеваемость выше средней. «С лихорадкой Эбола не бывает простых решений, — говорит Линк. — Слишком сложное это заболевание».

Вакцина компании NewLink создана на основе видоизмененного вируса везикулярного стоматита (VSV) и содержит в небольшом количестве ключевой поверхностный белок вируса Эбола. VSV вызывает недомогание у крупного рогатого скота, но для человека неопасен. Он лишь стимулирует иммунную систему к выработке антител против поверхностного белка вируса Эбола.

Другая вакцина, cAd3-EBO, была создана иммунологами из NIAID, а компания GlaxoSmithKUne получила право на ее производство. Она представляет собой инактивированную вакцину на основе одного из генетически модифицированных аденовирусов шимпанзе, который синтезирует ключевой поверхностный белок вируса Эбола. У обеих вакцин есть свои плюсы и минусы. Тестирование продукта GlaxoSmithKUne проводилось на более высоком уровне, зато VSV-вакцину проще получать, и к концу декабря ее было наработано гораздо больше, чем вакцины GlaxoSmithKUne.

К тому же последняя, по-видимому, не обеспечивает достаточной защиты при введении одной дозы. Режим с последовательной иммунизацией, особенно если в первом и втором случаях применяются разные вакцины, невероятно сложно реализовать в первую очередь по причине несовершенства инфраструктуры здравоохранения в пострадавших странах. Есть основания полагать, что с вакциной NewLink такой проблемы не будет, но она может вызывать побочные эффекты — небольшое повышение температуры, озноб, боль в мышцах, головную боль; точно такие же симптомы предшествуют лихорадке Эбола. Там, где на этих симптомах строится диагностика инфекции, отличить заболевающих от здоровых вакцинированных будет затруднительно.

Испытания в Либерии планируется проводить следующим образом. Участников разделят на три группы по 9 тыс. человек. Одна группа будет получать вакцину GlaxoSmithKline, другая — NewLink, третья — плацебо (возможно, дозу вакцины против гриппа или против гепатита В). Целый ряд известных экспертов высказались на страницах журнала Lancet и других изданий в том духе, что проведение плацебо-контролируемых испытаний в условиях эпидемии неэтично. Но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), которому предстоит принимать решение о применимости вакцины в США, настаивает на плацебо-контроле. «Мы должны выяснить, что приносит пользу, а что нет, в кратчайшие сроки, — говорит Лусиана Бо-рио (Luciana Borio), руководитель подразделения FDA, занимающегося проблемами вспышки лихорадки Эбола. — Это очень важно для будущих поколений, и мы обязаны выполнить возложенную на нас задачу».

В испытаниях новых вакцин предполагается участие 9 тыс. человек; их будет финансировать Фонд Билла и Мелинды Гейтс.

Джереми Фаррар (Jeremy Farrar), директор Британского благотворительного фонда Wellcome Trust, который финансирует клинические испытания целого ряда лекарственных препаратов и вакцин, намеревается использовать инновационные схемы вакцинации — так называемые дизайн ступенчатого клина и кластерный рандомизированный дизайн, которые обеспечивают в конечном счете вакцинацию каждого, хотя можно обойтись и испытаниями с плацебо-контролем. По мнению Фаррара, «когда вы используете вакцину, не будучи уверены в ее безопасности и эффективности, и вводите ее здоровым людям, есть веские основания прибегнуть к одному из упомянутых выше дизайнов либо к плацебо-контролю».

Организаторы испытаний в Сьерра-Леоне предпочли дизайн ступенчатого клина, при котором одни испытуемые получают вакцину раньше других. Критерием эффективности служит меньшее, число заболевших среди тех, кто получил вакцину первыми, по сравнению с получившими ее вторыми. Преимущество такой схемы — то, что вакцинации подвергаются все, а недостаток— растянутость процедуры во времени.

В Гвинее предполагается использовать более простую кольцевую технологию по причине еще меньшей развитости системы здравоохранения, чем в соседних странах. По словам Мари-Поль Кини (Marie-Paule Kieny), директора ВОЗ по вопросам разработки вакцин и лекарственных средств против лихорадки Эбола, «в испытаниях примут участие медицинские работники в рамках наблюдательного эксперимента». Кольцевая технология, которая когда-то помогла искоренить натуральную оспу, заключается в вакцинации тех, кто составляет ближайший круг людей («кольцо»), контактировавших с заболевшим. Всех участников разделяют на две большие группы. В одной вакцину в каждом кольце будут получать раньше, чем во второй. Всего в испытаниях предполагается участие 9 тыс. человек; их будет финансировать Фонд Билла и Мелинды Гейтс.
На разных стадиях разработки находятся еще несколько вакцин. Некоторые из них по крайней мере столь же многообещающие, как и вакцины GlaxoSmithKline и NewLink. Одна, разработанная компанией Johnson & Johnson, уже проходит испытания на безопасность. Но все эти более поздние вакцины столкнутся с суровой экономической реальностью. В соревнованиях за создание эффективной вакцины против смертельно опасного вируса те, кто занимает четвертую или пятую позиции, вряд ли выиграют. Рынок вакцин против вируса Эболе будет весьма ограниченным. «Те, кто придут на рынок после первых двух, получат шанс, если кто-то из предыдущих потерпит неудачу», — говорит Кини.

Конечно, вероятность неудачи всех уже имеющихся экспериментальных вакцин не исключена. Несмотря на то что эпидемия пошла на убыль, она не находится под контролем. В большинстве регионов Либерии число новых случаев заражения падает, но на западе и севере Сьерра-Леоне инфекция продолжает распространяться. Пока число вновь заболевших не упадет до нуля, угроза новой вспышки не исчезнет.
В 2014 г. от лихорадки Эбола умерли тысячи людей. Несмотря на колоссальные усилия врачей, местных властей, добровольцев, в 2015 г. будут новые жертвы. Но теперь мы знаем, что в соревновании с вирусом нужно действовать еще быстрее, и нам известно, что для этого нужно делать.      

 

Перевод: Н.Н. Шафрановская

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИСТОЧНИКИ

 

Доклад ВОЗ о положении дел с эпидемией лихорадки Эбола см. по адресу: http:who.int/crs/disease/ebola/situation-reports/en

Camouflage and Misdirection: The Full-On Assault of Ebola Virus Disease. John Misasi and Nancy J. Sullivan in Cell, Vol. 159, No. 3, pages 477-486: October 23, 2014. www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(14)01293-8.pdf

 

Хелен Брансуэлл (Helen Branswell) — репортер национального информационного агентства Канады Canadian Press, пишущая на научные темы. Ее интерес к новым заболеваниям возник после того, как она написала несколько репортажей об эпидемии тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), известного в СМИ под названием «атипичная пневмония», в 2003 г.